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中藥微粉技術與微粉中藥的研究和臨床應用

2012-9-15

中藥微粉技術與微粉中藥的研究和臨床應用

第一部分  中藥微粉技術與微粉中藥的相關概念
張文高  王顯剛

    我國藥典規定的中藥粉末分等的最細者為 “極細粉” ,指能全部通過八號篩(篩孔內徑平均值90±4.6μm),并含能通過九號篩(篩孔內徑平均值75±4.1μm)不少于95%的粉末。我國中藥材粉碎的常規設備難以制備更細的藥粉。現代粉體工程的新技術使制備更細微的中藥粉體并用于規模生產成為可能。這種比藥典規定的“極細粉” 更細微的中藥粉體,稱為中藥微粉(或超細粉,亦有稱超微粉、超細微粉)。被粉碎為這種細微狀態的中藥材,稱為微粉中藥(或超細粉中藥,亦有稱超微粉中藥、超細微粉中藥)。實現這種超常規粉碎的現代粉體工程技術,稱為中藥微粉碎技術(或超細粉碎技術,亦有稱超微粉碎技術、超細微粉碎技術)。
    中藥材絕大部分來源于以細胞為基本結構單位的植物或動物。微粉碎技術可將植物、動物類原生藥材細胞膜或細胞壁打破,使細胞內的藥用有效成分直接接觸溶媒,利于最大限度吸收利用。生物細胞破壁(膜)理論和現代粉體工程微粉碎技術相結合,誕生了中藥細胞級微粉碎技術(亦稱細胞級微粉技術)。這一技術以最大限度細胞破壁(膜)為目的,所獲得的中藥微粉稱為細胞級微粉。
    現代粉體工程學中一般概念,粉體顆粒粒徑小于100微米、大于1微米者屬“微米級”,粒徑小于1微米,大于0.1微米(100納米)者屬“亞微米級”。目前微粉中藥大部分在微米級范圍,這部分可稱為微米中藥;小部分達到亞微米級范圍者稱為亞微米中藥。如果采用納米技術,使中藥粉體顆粒達到納米級(粒徑小于100納米,大于1納米),稱為納米中藥。三者可統稱“微納米中藥”。目前機械微粉碎設備加工所得微粉中藥,屬于微米及亞微米中藥,是目前中藥現代粉體技術研究和開發應用的重點。

第二部分 微粉中藥研究概況與對策、建議
張文高  王顯剛

    一、微粉中藥的研究現狀
綜觀醫藥、理工、食品等領域發表的與微粉中藥相關的期刊文獻,從九十年代中期開始迄今已將近90篇。其中一大類是綜合概述性文章,從1997年發表2篇之后逐年增多,已達31篇以上。這些文章從各個方面概述了微粉碎及微粉中藥的原理特征、技術設備、優勢、現狀及發展前景等等。有的文章側重探討微粉中藥在保健滋補中藥、中藥散劑的應用及改善劑型品質、改進有效成分提取工藝等方面;有的專門闡述微米中藥的特點、優勢、難點、對策、前景;有的介紹了就難溶藥物與中草藥微細化技術所作出探索性研究;有的分析了各種微粉碎設備的特點和用于中藥加工的現狀、優缺點,指出振動磨是較理想的設備。多數文章充分肯定了這一高新技術對提高中藥藥效、降低中藥資源浪費與消耗等方面重要的現實意義、應用價值和很好的發展前景,也分析了存在的問題、技術難點及對策、建議。另外有57篇研究性論文從以下六個方面報道了對微粉中藥的具體研究工作。
    (一)微粉中藥的加工工藝與物性研究
    文獻報道所用的中藥微粉碎技術與設備大多歸屬兩類:氣流粉碎與振動磨粉碎,這兩類均優于過去使用的轉子粉碎機和球磨機。較多文獻使用的貝利微粉機(研磨混煉機),屬于第三代振動磨,在多種性能指標方面優于氣流粉碎機,已經有多種適用于中藥微粉碎的機型,基本解決了微粉中藥的關鍵設備問題。研究者們已經積累了對各種中藥材進行微粉碎加工的工藝經驗,解決了難粉碎中藥的微粉碎工藝難題。借鑒粉體工程學、中藥鑒定學等方面的理論、概念和技術手段,基本解決了微粉中藥粉體物化特性表征問題,在微粉中藥顆粒形態、顯微特征、粒徑測量等方面進行了積極的探索,積累了部分寶貴的資料。
    (二)微粉中藥的成分測定及溶出度、利用度研究
較多的研究工作一致肯定了微粉碎過程不易造成中藥有效成分(如揮發性成分)的破壞、逸失,并明顯增加有效成分的溶出度、利用度,能夠保證微粉中藥的質量,有助于提高藥效、節省藥材。
    (三)微粉中藥的吸收與藥物動力學研究
研究表明微粉中藥在體內的吸收、消除速度都加快。如南京中醫藥大學的研究表明超細粉體技術既可加快、加大馬錢子在體內的吸收,又可加快其在體內的消除。經超細粉碎技術處理的二妙丸與普通二妙丸比較亦有類似結論。
    (四)微粉中藥的藥效學研究
    較多的動物實驗研究顯示,采用微粉技術加工原生藥材或制備復方中藥制劑(包括內服的膠囊、片劑等或外用制劑)與采用傳統粉碎技術制備者比較,藥效學指標顯著提高,提示微粉技術是提高中醫藥療效的可靠途徑。如山東中醫藥大學的研究表明超微粉碎水蛭粉抗凝血、抗血栓作用強于普通水蛭粉。川芎不同入藥形式物(超微粉、細粉、水提物、醇提物、雙提物)的鎮痛作用以超微粉最強。
    (五)微粉中藥的毒理學研究
    細胞破壁微粉中藥在提高藥效的同時,但其毒性有可能有所增大,應該引起警惕。有研究表明馬錢子超細粉的毒性大于普通粉,其原因可能是馬錢子經超細粉碎后粒徑減小,增加了其在體內的吸收。提示臨床上如用超細馬錢子粉,應降低用量。
    (六)微粉中藥的臨床療效研究
    已經有少量的采用微粉技術制備的制劑臨床療效提高的報道。用微粉技術處理后的325目三七粉體與川芎、紅花浸膏粉制成的菊樂牌舒胸片對急性軟組織損傷及缺血性心臟病有良好的治療作用,顯著優于用80目三七粉的對照1組和3味藥均提取的對照2組。但該研究設計欠嚴謹,缺乏先進的客觀指標。
    筆者等用貝利微粉技術加工的超細黃連粉為主制備“解毒護心膠囊”用于不穩定性心絞痛患者,隨機對照臨床研究結果顯示,在給予統一的常規西藥治療和益氣活血中藥(黃芪注射液及三七總皂苷分別靜脈滴注)的基礎上,口服解毒護心膠囊者,腫瘤壞死因子、C反應蛋白顯著下降,反映左心室舒張功能的指標E/A顯著升高,總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白AI、載脂蛋白B100及后兩者比值均顯著改善,而未服解毒護心膠囊的對照組均無顯著變化。表明超細黃連粉為主的解毒護心膠囊確有明顯的抗炎、改善左心室舒張功能和降脂等作用,有利于冠心病心絞痛患者的治療和康復。
    二、微粉中藥研究的主要進展
    1.文獻發表量逐年增多,似呈幾何級數增加,表明該技術越來越受重視,也表明該技術有巨大的潛力和廣闊的前景。
    2.制備微米、亞微米級中藥微粉的現代粉體工程微粉碎技術已比較成熟,粉體工程技術方面的科研、企業和專家、工程技術人員十分關注這一新技術在中醫藥領域的應用,現代粉體工程的相關設備和理論、概念與中醫藥的結合在加快。
    3.文獻報道所用的中藥微粉碎技術與設備大多歸屬兩類:氣流粉碎與振動磨粉碎,這兩類均優于過去使用的轉子粉碎機和球磨機。較多文獻使用的濟南倍力粉技術工程有限公司研究制造的貝利微粉機(研磨混煉機),屬于第三代振動磨,在多種性能指標方面優于氣流粉碎機,已經有多種適用于中藥微粉碎的機型,基本解決了微粉中藥的關鍵設備問題。
    4.已經積累了對各種中藥材進行微粉碎加工的工藝經驗,解決了難粉碎中藥的微粉碎工藝難題。
    5.借鑒粉體工程學、中藥鑒定學等方面的理論、概念和技術手段,基本解決了微粉中藥粉體物化特性表征問題,在微粉中藥顆粒形態、顯微特征、粒徑測量等方面積累了部分資料。
    6.較多的研究工作一致肯定了微粉碎過程不易造成中藥有效成分(如揮發性成分)的破壞、逸失,并明顯增加有效成分的溶出度、利用度,能夠保證微粉中藥的質量,有助于提高藥效、節省藥材。
    7.較多的動物實驗研究顯示,采用微粉技術加工原生藥材或制備復方中藥制劑(包括內服的膠囊、片劑等或外用制劑)與采用傳統粉碎技術制備者比較,藥效學指標顯著提高,提示微粉技術是提高中醫藥療效的可靠途徑。
    8.已經有少量的采用微粉技術制備的制劑臨床療效提高的報道。
    9.少量的關于微粉中藥毒理學、藥物動力學研究方面的研究使我們對這一重要問題有了初步認識,并已引起重視。
    10.一些制藥企業對于在中成藥生產中應用微粉碎技術積極性較高,并已看到對提高生產效率、節約藥材、降低成本等方面的重要作用,為在中藥制藥企業中廣泛推廣這一技術奠定了良好的基礎。
    11.微粉中藥的規模性臨床推廣應用已在湖南省中醫藥研究院等單位初步起步,以“單味中藥超微速溶飲片”開始中藥飲片改革的新探索,并得到湖南省政府的大力支持。
    三、微粉中藥研究存在的主要問題
    1.相關的概念、術語較紊亂,如中藥微粉、超細粉、超微粉、超細微粉、中藥細胞級微粉等,微粉中藥、超細粉中藥、超微粉中藥、超細微粉中藥、細胞級微粉中藥、微米中藥等,中藥微粉碎技術、超細粉碎技術、超微粉碎技術、超細微粉碎技術、細胞級微粉技術等。
    2.微粉中藥的研究和推廣應用涉及粉體工程技術和相關機械設備制造單位、中醫藥醫療、科研、教學機構和制藥企業等不同領域的諸多單位,在科研學術上又涉及粉體工程、中藥鑒定、中藥炮制、中藥制劑、中藥化學、制藥工程、藥理、毒理、藥代和各科臨床等方方面面,目前大多處于無協調、合作的探索階段,缺乏統籌規劃和協調整合,尚難形成合力和聲勢。
    3.微粉中藥尚缺乏權威的質量標準、工藝規范等,成為制約微粉中藥研究和推廣應用的重要因素之一。
    4.微粉中藥在不同劑型和不同服用方法情況下的劑量問題既無規范的依據,也沒有嚴謹的研究或令人信服的論證,這是制約微粉中藥臨床推廣應用的關鍵問題之一。
    5.臨床應用研究十分薄弱,臨床研究論文甚少,由于在研究設計、觀察指標、標準等方面的缺陷而說服力不足。
    6.微粉中藥(特別是毒劇中藥)毒理學、藥物動力學方面的研究作得太少,也影響微粉中藥臨床推廣應用。
    7.對中藥粉體工程的諸多問題如各種中藥粉體的分級、分散、被復、物化特性表征、穩定性、有效期、運輸、包裝及團聚、吸潮、結塊等等,尚缺乏全面、系統的研究。
    8.由于種種原因,多數醫院(包括各級中醫醫院)缺乏應用微粉中藥的積極性。
    四、關于微粉中藥研究的對策與建議
    1.領導重視,作好統籌規劃和組織協調,并給予一定的科研投入。
    2.加強學術交流和相關知識的宣傳普及,提高對微粉中藥研究、應用重要意義的認識。
    3.針對微粉中藥相關的理論概念、科研攻關、推廣應用等方面的重點問題,有計劃地組織專家論證、科研協作、考察交流。
    4.組織考察、論證和優選適用于微粉中藥加工的系列設備、配套設施和操作規程,供制藥企業和醫療、科研單位選用。
    5.通過協作攻關,逐步研究制定科學合理的常用中藥微粉化工藝規范、常用微粉中藥質量標準等,為微粉中藥的研究、應用提供權威、規范的基礎平臺。
    6.重視和加強微粉中藥臨床科研,強調嚴謹的科研設計,如隨機分組、對照、盲法、足夠的樣本、合理的客觀指標等,最好進行多中心、大樣本的臨床研究,為客觀、準確評價微粉中藥的適宜劑量、臨床療效、毒副作用等提供可靠的依據。通過臨床科研及文獻資料、專家經驗等方面的整理、總結、論證,對微粉中藥在不同劑型和不同服用方法情況下的臨床適宜劑量和臨床等效性問題提出初步可行的方案,以利于臨床推廣應用。
    7.有計劃地研究中藥(特別是毒劇中藥、貴重藥等)微粉化后藥效學、生物等效性、毒理學、藥物動力學方面的變化,為臨床應用提供有價值的參考資料。
    8.組織研究解決常用中藥的粉體分級、分散、被復、粒度測量、最適粒度、粉體穩定、有效期、包裝、運輸及防止團聚、吸潮、結塊等問題。
    9.重視微粉中藥相關的技術、設備、方法、配方、新產品等方面的專利和其他形式的知識產權保護問題。
    五、加強微粉中藥臨床應用與科研
    (一)中醫臨床使用傳統飲片存在的問題
    1.傳統飲片湯劑煎煮服用不方便。
    2.傳統飲片湯劑較多地耗費中藥材資源,不利于中醫藥的可持續發展。
    3.用傳統飲片制作丸、散、片、膠囊等內服劑型加工困難,因而使用局限,療效也常欠理想。
    4.用傳統飲片實施外治較困難,不方便,因而使用不廣泛。
    臨床使用傳統飲片存在的上述問題,基本上都可以通過中藥微粉技術得到較好的解決。
    (二)微粉中藥臨床應用的優勢
    1.保持中藥的基本藥性(四氣、五味、歸經、功效等)“原汁原味”不變,保持“一味中藥就是一個小復方”的特點不變,保持中藥的多效性和多部位、多靶點綜合調節的特色不變。
    2.避免在各種高溫處理和提純過程中損失有效成分。
    3.由于提高了有效成分的溶出度、利用度,有助于提高臨床療效。
    4.提高中藥材利用率,節省中藥材,減少或防止中藥材的浪費,十分有利于中藥資源的保護和可持續發展。
    5.服用方便,適口性提高,易為患者尤其是國外人士所接受,十分有利于中醫藥的國內外推廣。
    6.由于混于原生藥材中的螨類等寄生蟲及其蟲卵和某些微生物可在超微粉碎中被破壞、殺死,可以明顯控制中藥的蟲害。
    7.用微粉中藥可以很方便地實施外治或制作丸、散、片、膠囊等內服劑型,并有助于提高中醫藥外治和丸、散、片、膠囊等內服制劑的療效。
    (三)微粉中藥的臨床應用形式
    1.內服制劑 
    中藥內服制劑如湯劑、膏、丹、丸、散等應用最為廣泛。微粉中藥可直接服用,可入湯劑、膏、丹、丸、散中,藥效成分可更好地吸收利用,克服傳統中藥內服制劑吸收速率低及生物利用度低的缺點。
    (1) 湯劑 
    湯劑是中醫應用最廣泛的中藥劑型,能適應中醫辨證論治、靈活用藥的需要,藥效發揮較迅速,但存在著臨用煎制的麻煩,使用和攜帶不方便,劑量大,不易保存,藥材利用度低等缺點。
    微粉中藥湯劑可避免上述大部分缺點,可在不降低療效或提高療效的前提下減少用藥量,攜帶方便,起效快捷,并能減輕藥物的副作用。服用方式多樣,既可全服也可濾渣后服;既可煎服也可泡服或煎后沖服。
微粉中藥應用于湯劑有兩種形式:
    A.中藥配方微粉(單味中藥超微飲片)
    B.以傳統飲片按處方調劑后,用微粉碎技術加工為微粉中藥,適當減量,微煎煮后服用。
彭介壽采用貝利微粉碎技術進行臨床處方中藥即時破壁超微粉加工調劑觀察了80種病癥,254例病例,發現微粉藥日用量一般在煎劑處方藥材用量的20~25%為好,即可達到或超過煎劑量的相同療效而無明顯不適反應。
    (2) 丸、散、片與膠囊制劑 
    丸、散是中藥的傳統劑型,片劑、膠囊是現代較受歡迎的中藥劑型。中藥的這幾種重要劑型具有組方固定,適于組織批量生產,攜帶、服用方便等優點,但傳統的丸、散劑往往有中藥細度不夠,較難達到衛生指標,服用難以下咽,質量難以控制,部分品種藥效不明顯等問題;而片劑、膠囊則需對中藥進行提取等較復雜的加工,提高了成本,藥效也會受影響。
    中藥由傳統粉體加工成微粉中藥,其有效成分的溶出量提高,藥效提高,可在保證臨床療效的情況下減少服用劑量,這都有利于改造丸、散劑等中藥傳統劑型和制備片劑、膠囊等中藥現代劑型,并可在保證功效的前提下簡化工藝,降低消耗和成本,節約藥材。
    佛山中醫院用中藥微粉銀翹散末治療感冒1150例,劑量相當于原方飲片2/11,療效與飲片基本相當,而藥量節約了81%。
    2.外用制劑
    中藥外用制劑為中藥外治法的主要形式,它是通過體表、孔竅、、經穴而作用于機體,以達到防治疾病和養生康復的目的。已有研究顯示,采用中藥微粉技術的中藥外用制劑與用傳統粉碎工藝者比較,有提高外用制劑療效的作用。
    微粉中藥可很方便地制成藥浴劑、膏貼劑、灌腸劑等多種外用制劑,有廣泛的應用價值。
    (四)中藥配方微粉
    中藥飲片是中醫臨床用藥的基本原料,也是組成湯劑的基礎。隨著時代的發展,科技的進步和人民群眾的實際需求,傳統中藥“飲片入藥、臨用煎湯”的方法亟待改革。國內外曾探索單味中藥水劑、顆粒型飲片、中藥配方顆粒(單味中藥濃縮顆粒)等形式,近來湖南省中醫藥研究院蔡光先等[17]提出“單味中藥超微飲片”,這是一個很好的創意。超微飲片可直接用于臨床配方,不必煎煮,沖泡10分鐘左右即可服用。單味中藥超微飲片即保留了傳統飲片及其他新型飲片的優點,又彌補了它們的不足。
    超微中藥飲片具有節省藥材、減少費用、質量可控、方便衛生等優點,已受到醫藥界的廣泛關注,尤其為患者所歡迎。該項目若能實現產業化并推廣實施,將是中藥發展史上意義重大的革新,對保持中藥特色、節省藥材資源、提升中藥形象、推動中藥技術進步及促進中藥現代化具有重大而深遠的意義。
    筆者提出三點建議:
    1.仿照國家藥品監督管理局已認可的“中藥配方顆粒”,命名為“中藥配方微粉”,并按(或參照)中藥飲片(或新飲片、特種飲片)管理。
    2.參照國家藥品監督管理局頒布的中藥配方顆粒質量標準研究的技術要求,在國內組織力量進行中藥配方微粉質量標準研究,以規范和保證中藥配方微粉的質量。
    3.借鑒和參照中藥配方顆粒研制、試產、臨床試用和對比研究的方法和經驗,在國家藥品監督管理局領導下,逐步試點開展中藥配方微粉研制、試產、臨床試用和對比研究。
    (五)微粉中藥臨床科研
    微粉中藥臨床科研是目前最薄弱的環節之一,應高度重視大力加強。
    微粉中藥臨床科研應注意以下問題。
    1.各級領導(包括有關醫院的領導)提高對微粉中藥臨床研究和應用重要意義的認識,作好微粉中藥臨床科研的規劃和組織協調,并給予科研經費投入。
    2.提倡制藥企業和醫療、科研單位密切合作,合理分工,協作攻關,共同加強微粉中藥臨床科研的支撐條件。
    3.制定科學嚴謹的微粉中藥臨床科研設計方案,嚴格遵循循證醫學的原則,強調隨機分組、合理對照、盲法、多中心和足夠的樣本數量,有明確可行的評價體系。
    4.微粉中藥臨床科研制定計劃和實施過程中,要重視參考中藥(特別是毒劇中藥、貴重藥等)微粉化后藥效學、生物等效性、毒理學、藥物動力學等方面變化的研究資料,務使臨床研究穩妥。
    5.微粉中藥臨床科研的重點,一是客觀、準確評價微粉中藥的適宜劑量、臨床等效性,二是觀察微粉中藥臨床應用的安全性、毒副作用。
    6.對微粉中藥在內服、外用不同給藥途徑、不同劑型的臨床應用科研都要給予關注,其重點應考慮中藥配方微粉的臨床科研,也應重視微粉中藥外用的臨床科研。
    7.加強微粉中藥臨床科研學術交流,促進研究水平的提高,防止低水平重復。

    第三部分 微粉中藥臨床療效對比研究初步報告
——水蛭微粉治療早期腦梗死、降脂紅曲微粉治療高脂血癥
臨床療效對比研究

    張文高1  吳玉生2  劉龍濤1  何煜3  孟憲忠4  曹炳振5 等
    1山東中醫藥大學(山東濟南 250014)
    2山東大學西校區醫院(山東濟南 250012)
    3濟南倍力粉技術工程有限公司(山東濟南 250100)
    4濟南孟氏生物技術研究所(山東濟南 250001)
    5濟南軍區總醫院(山東濟南 250031)

    近年來,中藥超微粉碎(微粉碎、超細粉碎)技術受到重視,若干實驗研究表明該技術可提高中藥有效成分溶出度和某些藥效學指標,但迄今尚缺乏對超微粉碎中藥(微粉中藥)臨床療效科學客觀評價的報告,成為制約其臨床應用的瓶頸之一。水蛭是治療缺血性腦血管病有效的破血逐瘀藥,多主張研粉服用,但迄今所見臨床報道均為常規粉碎(即“常規粉”,以下稱“粗粉”);降脂紅曲系特殊紅曲菌株,含洛伐他汀,被稱為天然中藥他汀,其制劑均為常規粉碎。未見水蛭微粉、降脂紅曲微粉臨床應用及其療效評價的報道。本研究率先以常規粉碎的“粗粉”為對照,對微粉中藥的臨床療效進行多客觀指標的科學對比評價。其兩部分工作分別以常規粉碎的水蛭或降脂紅曲為對照,隨機分組對比觀察水蛭微粉治療早期腦梗死與降脂紅曲微粉治療高脂血癥的臨床療效和安全性,通過規范的評價標準和先進指標,客觀評價這兩種微粉中藥的療效、適宜劑量與毒副作用,也為更多的微粉中藥臨床劑量折算和臨床療效評價研究方法提供范例,從而加快微粉中藥臨床推廣應用。本研究所用兩種藥材的超微粉碎均使用濟南倍力粉技術工程有限公司BFM-6型貝利微粉機。
    課題一  水蛭微粉對早期腦梗死臨床療效的對比研究
    目的:通過規范的評價標準和先進指標,客觀評價水蛭微粉與粗粉對早期腦梗死的臨床療效、安全性并探討療效機理,為中藥超微粉碎和水蛭的臨床應用與開發提供科學依據。
    方法:63例腦梗死患者(病程在7天以內)隨機分為3組:對照組,21例,西藥常規治療;水蛭粗粉組,21例,西藥常規治療加服水蛭粗粉膠囊(24目篩全通,65目篩通過率<60%),每日3g,分3-4次服用(可鼻飼);水蛭微粉組,21例,西藥常規治療加服水蛭微粉膠囊(300目篩通過率≥95%),每日3g,分3-4次服用(可鼻飼)。觀察腦梗死患者的臨床療效,檢測治療前后血液超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA),血管性假血友病因子(vWF),血小板α–顆粒膜蛋白140(GMP-140、CD62p)水平。
    結果:水蛭微粉與粗粉均能提高腦梗死患者臨床療效,以微粉組療效明顯,就總有效率比較:水蛭粗粉組優于對照組,P<0.O5;水蛭微粉組優于對照組,P< 0.01。就愈顯率比較:水蛭微粉組優于水蛭粗粉組,P<0.05。3組患者血液SOD 、MDA 、vWF 、GMP-140等4項指標治療后均有顯著改善,P<0.01;水蛭微粉組與水蛭粗粉組4項指標的改善均顯著優于對照組,P<0.01;水蛭微粉組4項指標的改善均顯著優于水蛭粗粉組,P<0.01。水蛭微粉組與粗粉組均未見毒性,未見明顯不良反應。
    結論與提示:水蛭能有效地提高早期腦梗死患者的臨床療效,水蛭微粉顯著優于等劑量的水蛭粗粉。其作用機理與有效地抑制自由基損傷、血管內皮損傷與血小板活化有關,水蛭微粉的作用均顯著優于等劑量的水蛭粗粉。表明水蛭經超微粉碎確能顯著提高對早期腦梗死的療效。
    本研究應用超微粉碎新技術加工水蛭,并以科學、嚴謹的臨床研究驗證該技術的科學性和實用價值,為中藥的現代高新技術加工、應用提供了新思路、新方法。本研究首次將水蛭微粉應用于嚴格設計的臨床研究,肯定了水蛭微粉治療腦梗死的顯著臨床療效和中藥超微粉碎技術的實用價值。本研究采用常規西藥與在常規西藥基礎上加服水蛭粗粉、水蛭微粉三組相互對照的方法,在保證患者有效治療的前提下注重了科學性、可比性,為優選中西醫結合治療腦梗死方案提供了可靠的依據。由于應用vWF、GMP-140等先進指標,增強了研究的可信度,也使水蛭療效機理研究更加貼近前沿。
    課題二  降脂紅曲微粉對高脂血癥臨床療效的對比研究
目的:通過規范的評價標準和先進指標,客觀評價不同劑量降脂紅曲微粉與粗粉對高脂血癥的臨床療效和安全性,為中藥超微粉碎和降脂紅曲的臨床應用與開發提供科學依據。
方法:80例高脂血癥患者按性別、年齡、居住地分層隨機分為4個組,降脂紅曲微粉組(每日2次,每次服1粒,每粒含洛伐他汀≥5mg,微粉的細度達到300目篩通過率≥95%)20例,降脂紅曲微粉1/2劑量組(每日2次,每次服1粒,每粒含洛伐他汀≥2.5mg,微粉與藥用淀粉按重量比1:1混勻)21例,降脂紅曲粗粉組(每日2次,每次服1粒,每粒含洛伐他汀≥5mg,細度為80目)19例,和血脂康組(每日2次,每次服2粒,每粒含洛伐他汀≥2.5mg)20例。療程50天。觀察治療前后臨床癥狀,采用美國通用公司(GE)LOGIQ500彩色超聲多普勒檢測肱動脈內皮依賴性舒張功能變化,檢測血脂、抗氧化與血管內皮功能相關的指標:血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂蛋白(a)[ Lp(a)]、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B100(ApoB100)、SOD、MDA、氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)、內皮素(ET)、降鈣素基因相關肽(CGRP)、一氧化氮(NO)。
    結果:50天治療觀察結果,4個組均能有效降低血脂、改善患者的臨床癥狀。降脂紅曲微粉1/2劑量組、血脂康組肱動脈內皮依賴性舒張功能顯著改善,P<0.05;其他兩組未見顯著改善。降脂紅曲的3個組臨床癥狀總有效率與血脂康組無顯著差異。降脂總有效率比較,降脂紅曲微粉1/2劑量組(85.7%)、血脂康組(90%)兩組顯著優于降脂紅曲粗粉組(57.9%),P<0.05;降脂紅曲微粉1/2劑量組與降脂紅曲微粉組(85%)降脂總有效率無顯著差異。降脂紅曲微粉組及微粉1/2劑量組的降脂總有效率及顯效率與血脂康組無顯著差異,但二者臨床癥狀顯效率及乏力、健忘等癥狀的改善顯著優于血脂康和降脂紅曲粗粉組。4個組均能顯著降低患者的血清TC、Lp(a)、OX-LDL與MDA水平,降低LDL-C/ HDL-C比值、ApoB100/ApoA1比值和ET/NO比值,都能顯著升高ApoA1、NO與SOD水平;降脂紅曲微粉1/2劑量組還顯著降低TG、升高CGRP,其它3組未見顯著改變;降脂紅曲微粉1/2劑量組與血脂康組還顯著降低ET/CGRP比值,其它兩組未見顯著改變;降脂紅曲微粉組、微粉1/2劑量組與血脂康組還顯著降低ET;降脂紅曲微粉1/2劑量組、粗粉組與血脂康組還能顯著降低LDL-C。降脂紅曲各組均未見毒性,未見明顯不良反應。
    結論與提示:降脂紅曲具有肯定的降脂療效,明顯緩解臨床癥狀,使用安全,具有抗氧化,保護血管內皮,改善患者內皮相關分泌功能和內皮依賴性舒張功能等作用;降脂紅曲微粉劑量較粗粉減半的情況下,仍可達到相似甚至于某些指標更明顯的作用,值得臨床推廣和應用。
本研究率先對降脂紅曲臨床療效與血管內皮保護作用、抗氧化作用進行全面、系統研究;首次對單味微粉中藥的臨床療效和安全性進行設計嚴謹、指標先進的對比研究;通過規范的評價標準和多方面先進指標,客觀評價降脂紅曲微粉的療效、適宜劑量、臨床等效性與安全性,為降脂紅曲這種中藥他汀的臨床應用和開發提供科學依據,為微粉中藥臨床應用劑量或劑量折算提供了例證,也為微粉中藥臨床推廣應用提供了有說服力的重要研究資料,為微粉中藥臨床療效、劑量與安全性的對比研究提供了可行的研究模式,將有助于加快其臨床推廣應用。此外,本研究采用了多項較先進的觀測指標,全面系統分析了降脂紅曲在調脂、保護血管內皮和抗氧化等方面的作用與可能的機理,尤其是肱動脈內皮依賴性舒張功能的檢測,具有無創、方便、準確等特點,既往中醫藥研究中甚少應用。本研究率先將血管內皮分泌功能與內皮依賴性舒張功能相結合全面研究調脂中藥對血管內皮的保護作用,有助于更全面地探討調脂中藥的療效機理。
    (參加研究工作的還有山東中醫藥大學及其附院鄭廣娟、殷鏡海、蔚青、王顯剛等;濟南軍區總醫院牛愛軍、吳曉晴等;濟南倍力粉技術工程有限公司韓寶剛、盧寧等;濟南煉油廠醫院王大智等)
結語:
    微粉中藥的科學研究正在興起,微粉中藥的臨床應用已經起步,這一中醫藥高新技術的研究應用是中醫藥進入新世紀的必然和機遇。
    中藥微粉技術是21世紀初期中醫藥現代化的一個重要的、可行的途徑之一,是將對中醫藥事業產生重大影響的當代高新技術之一,是中藥現代化發展的重大課題之一。
    微粉中藥涉及學科領域很廣,有關研究和應用剛剛起步數年,積累資料尚少,未知領域還多,發展不平衡,臨床、毒理、藥代等研究十分薄弱,還有艱巨的研究工作亟待開展,任重道遠。
國家中醫藥管理局于2002年9月在北京召開“微粉技術在中藥制藥中的應用研討會”,標志著這一重大課題已受到我國高層和中醫藥界的重視,以此為契機必將大大推進微粉中藥研究應用的進程,促進中醫藥現代化,造福人類。                                                    (參考文獻從略)


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