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微粉中藥臨床療效對比研究初步報告

2012-9-15

微粉中藥臨床療效對比研究初步報告

——水蛭微粉治療早期腦梗死、降脂紅曲微粉治療高脂血癥臨床療效對比研究

                       張文高1  吳玉生2  劉龍濤1  何煜3  孟憲忠4  曹炳振5

1山東中醫藥大學(山東濟南 2500142山東大學西校區醫院(山東濟南 250012

3濟南倍力粉技術工程有限公司(山東濟南 2501004濟南孟氏生物技術研究所(山東濟南 250001

5濟南軍區總醫院(山東濟南 250031

近年來,中藥超微粉碎(微粉碎、超細粉碎)技術受到重視,若干實驗研究表明該技術可提高中藥有效成分溶出度和某些藥效學指標,但迄今尚缺乏對超微粉碎中藥(微粉中藥)臨床療效科學客觀評價的報告,成為制約其臨床應用的瓶頸之一。水蛭是治療缺血性腦血管病有效的破血逐瘀藥,多主張研粉服用,但迄今所見臨床報道均為常規粉碎(即“常規粉”,以下稱“粗粉”);降脂紅曲系特殊紅曲菌株,含洛伐他汀,被稱為天然中藥他汀,其制劑均為常規粉碎。未見水蛭微粉、降脂紅曲微粉臨床應用及其療效評價的報道。本研究率先以常規粉碎的“粗粉”為對照,對微粉中藥的臨床療效進行多客觀指標的科學對比評價。其兩部分工作分別以常規粉碎的水蛭或降脂紅曲為對照,隨機分組對比觀察水蛭微粉治療早期腦梗死與降脂紅曲微粉治療高脂血癥的臨床療效和安全性,通過規范的評價標準和先進指標,客觀評價這兩種微粉中藥的療效、適宜劑量與毒副作用,也為更多的微粉中藥臨床劑量折算和臨床療效評價研究方法提供范例,從而加快微粉中藥臨床推廣應用。本研究所用兩種藥材的超微粉碎均使用濟南倍力粉技術工程有限公司BFM-6型貝利微粉機。

第一部分  水蛭微粉對早期腦梗死臨床療效的對比研究

研究方法

63例早期腦梗死患者(按照1995年第四屆全國腦血管病學術會議診斷標準,病程在7天以內)隨機分為3組:對照組,21例,西藥常規治療(20%甘露醇注射液、速尿注射液、藻酸雙酯鈉注射液、腸溶阿司匹林片、胞二磷膽堿注射劑、三磷酸酰苷二鈉注射劑、輔酶A注射劑、維生素C注射液、尼莫地平片等);水蛭粗粉組,21例,西藥常規治療加服水蛭粗粉膠囊(24目篩全通,65目篩通過率<60%),每日3g,分3-4次服用(可鼻飼);水蛭微粉組,21例,西藥常規治療加服水蛭微粉膠囊(300目篩通過率≥95%),每日3g,分3-4次服用(可鼻飼)。

觀察腦梗死患者的臨床療效,檢測治療前后血液超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA),血管性假血友病因子(vWF),血小板α顆粒膜蛋白140(GMP-140)水平。另外以同期門診查體健康的同年齡段中老年人21例作為健康對照組(簡稱健康組)。

研究結果:研究結果見表1-3

1  水蛭微粉與粗粉對早期腦梗死患者臨床療效比較

項目    n    基本治愈    顯著進步   進步    無效      總有效           顯愈       

對照組  21      2           2         4      13       8(38.1%       4(19.0%)

粗粉組  21      3           3         9       6       15(71.4%)       6(28.6)

微粉組  21      4           9          5      3       18(85.7%)     13(61.9%)

注:經Ridit分析水蛭微粉組與對照組比,P<0.05。經X2檢驗,與對照組比 P<0.05P<0.01;與微粉組比 P<0.05

2  水蛭微粉與粗粉對早期腦梗死患者血漿SODMDA水平影響比較(¯x±s

項目     n                   SOD(nu/ml                       MDA(nmol/L

                   治療前        治療后                 治療前          治療后

對照組   21      67.05±9.60    77.05±10.00       8.66±2.23     6.64±0.85

粗粉組   21      70.34±10.50   85.03±9.90△ ※       9.01±2.01     5.56±0.97△ ※

微粉組   21      68.90±8.78    98.47±11.01       8.67±1.91     3.98±0.83

健康組   21     105.90±11.90                       4.02±0.96

:t檢驗,與患者各組治療前比 P<0.01;與本組治療前比 P<0.01;與對照組及微粉組治療后比 P<0.01 

3  水蛭微粉與粗粉對早期腦梗死患者血液vWFGMP-140水平比較(%,¯x±s

組別  n                  vWF                              GMP-140

治療前         治療后             治療前          治療后

對照組 21   248.60±22.57   225.71±16.39      14.05±3.27    11.11±2.69

粗粉組 21   249.11±21.36   191.23±15.67△※     15.03±2.98    8.03±3.10△※

微粉組 21   251.21±23.60   150.67±13.00     14.90±3.01      4.93±2.01

健康組 21   112.44±11.50                       2.40±0.63

:t檢驗,與患者各組治療前比 P<0.01;與本組治療前比 P<0.01;與對照組及微粉組治療后比 P<0.01

結果表明,水蛭微粉與粗粉均能提高腦梗死患者臨床療效,以微粉組療效明顯,就總有效率比較:水蛭粗粉組優于對照組,P<0.O5;水蛭微粉組優于對照組,P<0.01。就愈顯率比較:水蛭微粉組優于水蛭粗粉組,P<0.053組患者血液SOD MDA vWF GMP-1404項指標治療后均有顯著改善,P<0.01;水蛭微粉組與水蛭粗粉組4項指標的改善均顯著優于對照組,P<0.01;水蛭微粉組4項指標的改善均顯著優于水蛭粗粉組,P<0.01。水蛭微粉組與粗粉組均未見毒性,未見明顯不良反應。

結論與提示

水蛭能有效地提高早期腦梗死患者的臨床療效,水蛭微粉顯著優于等劑量的水蛭粗粉。其作用機理與有效地抑制自由基損傷、血管內皮損傷與血小板活化有關,水蛭微粉的作用均顯著優于等劑量的水蛭粗粉。表明水蛭經超微粉碎確能顯著提高對早期腦梗死的療效。

本研究應用超微粉碎新技術加工水蛭,并以科學、嚴謹的臨床研究驗證該技術的科學性和實用價值,為中藥的現代高新技術加工、應用提供了新思路、新方法。本研究首次將水蛭微粉應用于嚴格設計的臨床研究,肯定了水蛭微粉治療腦梗死的顯著臨床療效和中藥超微粉碎技術的實用價值。本研究采用常規西藥與在常規西藥基礎上加服水蛭粗粉、水蛭微粉三組相互對照的方法,在保證患者有效治療的前提下注重了科學性、可比性,為優選中西醫結合治療腦梗死方案提供了可靠的依據。由于應用vWFGMP-140等先進指標,增強了研究的可信度,也使水蛭療效機理研究更加貼近前沿。

第二部分  降脂紅曲微粉對高脂血癥臨床療效的對比研究

研究方法

80例高脂血癥患者(按照1997年中華心血管病雜志編輯委員會血脂異常防治對策專題組《血脂異常防治建議》標準診斷),按性別、年齡、居住地分層隨機分為4個組:A組,降脂紅曲微粉1/2劑量組(每日2次,每次服1粒,每粒含洛伐他汀≥2.5mg,微粉與藥用淀粉按重量比11混勻21例;B組,降脂紅曲微粉組(每日2次,每次服1粒,每粒含洛伐他汀≥5mg,微粉的細度達到300目篩通過率≥95%20例;C組,降脂紅曲粗粉組(每日2次,每次服1粒,每粒含洛伐他汀≥5mg,細度為80目)19例;D組,血脂康組(每日2次,每次服2粒,每粒含洛伐他汀≥2.5mg20例。療程50天。

觀察治療前后臨床癥狀變化。用美國通用公司(GELOGIQ500彩色超聲多普勒,于療程前后檢測肱動脈內皮依賴性舒張功能變化。觀測指標取3個心動周期右肱動脈舒張末期縱切面血管內徑的平均值,先測定右肱動脈內徑基礎值(D0),后進行反應性充血試驗,測右肱動脈內徑(D1),休息10分鐘,待血管內徑恢復試驗前狀態后,舌下含服硝酸甘油0.5mg45分鐘時再測定靶點血管內徑(D2)。反應性充血后相對于靜息狀態下肱動脈內徑的擴張百分率為肱動脈內皮依賴性舒張功能指標(FMD),即FMD=(D1-D0/D0×100%;含化硝酸甘油后相對于靜息狀態下肱動脈內徑的擴張百分率為肱動脈非內皮依賴性舒張功能指標(NID),即NID=(D2-D0/D0×100%。檢測血脂、抗氧化與血管內皮功能相關的指標:血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂蛋白(a)[ Lp(a]、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B100(ApoB100)、SODMDA、氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)、內皮素(ET)、降鈣素基因相關肽(CGRP)、一氧化氮(NO)。

研究結果:     研究結果見表4-12

4  各組降脂療效比較

組別

n

臨床控制(%

顯效(%

有效(%

無效(%

臨床控制與     顯效率(%

總有效率(%

A

B

C

D

21

20

19

20

13(61.9

12(60.0

10(52.6

13(65.0

3(14.3

2(10.0

1(5.3

3(15.0

2(9.5

3(15.0

0

2(10.0

3(14.3

3(15.0

8(42.1

2(10.0

76.2

70.0

57.9

80.0

85.7

85.0

57.9

90.0

注:經Ridit分析,各組降脂療效比較,AD兩組總有效率優于C組,P<0.05

5  各組臨床癥狀總療效比較

組別

n

顯效(%

有效(%

無效(%

顯效率(%

總有效率(%

A

B

C

D

21

20

19

20

15(71.4

14(70.0

6(31.6

7(35.0

4(19.0

5(10.0

10(52.6

10(20.0

2(9.5

1(5.0

3(15.8

3(15.0

71.4

70.0

31.6

35.0

90.5

95.0

84.2

85.0

注:經Ridit分析, AB兩組顯效率優于CD兩組,P<0.05

6  治療前后各組TCTGLp(a變化比較(mmol/L¯x±s

組別

TC

TG

Lp(a

A(n=21

6.31 ±1.19

2.45 ±0.86

34.54±19.49

5.19 ±0.87**

2.28 ±1.85**

22.17±16.06**

B(n=20

6.12 ±0.73

2.30±0.91

38.78±15.91

5.12 ±1.07**

2.01 ±1.20

28.22±14.97**

C(n=19

5.81 ±1.25

2.62 ±1.67

32.23±16.31

4.96 ±0.89**

2.66 ±1.74

22.40±12.31**

D(n=20

前后

6.18 ±0.85

4.75 ±0.62**

2.15 ±0.88

1.93 ±1.44

30.64±14.26

24.37±14.56**

注:經t檢驗,各組與治療前比較** P<0.01P<0.05

7  治療前后各組HDL-CLDL-C及其比值變化比較(¯x±s

組別

HDL-C(mmol/L

LDL-C(mmol/L

LDL-C /HDL-C

A(n=21

1.78 ±0.39

3.24 ±1.10

2.02 ±0.31

1.84 ±0.24

 2.77 ±0.58**

 1.50 ±0.26**

B(n=20

  1.74 ±0.32

2.61 ±0.85

1.83 ±0.27

1.67 ±0.35

2.54 ±0.67

 1.49 ±0.33**

C(n=19

1.67 ±0.39

3.21 ±1.20

1.80 ±0.36

1.60 ±0.31

 2.32 ±0.76**

 1.41 ±0.31**

D(n=20

前后

1.60 ±0.39

1.53 ±0.19

3.94 ±0.74

 2.51 ±0.58**

2.64 ±0.94

 0.84 ±0.19**

注:經t檢驗,各組與治療前比較** P<0.01

8  治療前后各組載脂蛋白變化比較(¯x±s

組別

ApoA1(g/L

ApoB100(g/L

ApoB100/ApoA1

A(n=21

1.41 ±0.15

1.04 ±0.26

0.74 ±0.19

1.52 ±0.12**

1.01±0.13

0.67 ±0.09

B(n=20

 1.39 ±0.97

1.06 ±0.10

0.761±0.09

1.52 ±0.10**

0.99 ±0.17

0.66 ±0.11

C(n=19

1.36 ±0.12

2.62 ±1.57

0.75 ±0.18

1.48 ±0.09**

2.66 ±1.74

0.66 ±0.14

D(n=20

前后

1.39 ±0.14

1.50 ±0.31**

2.27 ±1.03

1.93 ±1.44

0.74 ±0.12

0.63 ±0.10

注:經t檢驗,各組與治療前比較:** P<0.01 P< 0.05

9  治療前后組肱動脈舒張功能變化比較(%¯x±s

組別

內皮依賴性舒張功能(FMD

非內皮依賴性舒張功能(NID

A組(n=15

7.30 ±2.00

17.9 ±4.00

8.90 ±2.00

18.0 ±5.00

B組(n=14

 7.40 ±3.20

17.70 ±5.20

8.40 ±4.30

18.8 ±9.40

C組(n=10

8.20 ±4.10

18.30 ±5.30

9.40 ±4.30

18.90 ±5.40

D組(n=14

7.54 ±3.79

8.12 ±4.34

19.49 ±6.46

20.45 ±7.55

注:經t檢驗,各組與治療前比較: P<0.05

10  治療前后各組ETNO及其比值變化比較 (¯x±s

組別

ET(pg/ml

NO(μmol/L

ET/NO

A組(n=21

74.17±15.75

82.88±26.63

0.98±0.39

63.08±17.14**

100.97±30.77**

0.69±0.30**

B組(n=20

 82.99±20.42

87.73±29.67

1.09±0.45

69.83±29.02

69.83±29.02

0.77±0.45**

C組(n=19

85.14±23.23

96.32±29.17

1.03±0.52

74.71±25.51

108.97±45.52**

0.70±0.40

D組(n=20

前后

83.77±20.55

70.77±20.9

98.15±42.63

125.28±58.96**

1.10±0.72

0.75±0.51

注:經t檢驗,各組與治療前比較: P< 0.05 ** P< 0.01

11  治療前后各組CGRPET/CGRP比值變化比較 (¯x±s

組別

CGRP(pg/ml

ET/CGRP

A組(n=21

58.38±16.06

1.37±0.53

 63.53±14.27**

 1.10±0.50**

B組(n=20

 56.31±8.17

1.50±0.43

58.37±13.65

1.31±0.83

C組(n=19

63.07±12.67

1.38±0.34

67.33±16.97

1.16±0.47

D組(n=20

57.93±11.98

60.74±12.9

1.47±0.34

1.22±0.47

注:經t檢驗,各組與治療前比較: P< 0.05 ** P< 0.01

12  治療前后各組OX-LDLSODMDA變化比較 (¯x±s

組別

OX-LDL(μg/dl)

SOD(nU/ml)

MDA(nmol/L)

A組(n=21

42.98±18.83

128.24±47.64

8.94±3.95

33.97±18.95**

156.48±34.43**

5.98±1.60**

B組(n=20

 45.92±15.18

106.43±42.23

7.55±1.84

40.84±15.72**

154.84±34.31**

5.20±1.47**

C組(n=19

42.29±19.92

152.98±44.12

8.21±3.05

34.56±19.11**

189.78±47.91**

6.17±2.00**

D組(n=20

前后

43.97±17.2

 37.93±15.77**

141.01±53.90

 191.75±48.05**

7.99±1.93

 5.69±2.20

注:經t檢驗,與治療前比較, ** P<0.01 P<0.05

結果表明,經50天一療程治療,4個組均能有效降低血脂、改善患者的臨床癥狀。降脂紅曲微粉1/2劑量組、血脂康組肱動脈內皮依賴性舒張功能顯著改善,P<0.05;其他兩組未見顯著改善。降脂紅曲的3個組臨床癥狀總有效率與血脂康組無顯著差異。降脂總有效率比較,降脂紅曲微粉1/2劑量組(85.7%)、血脂康組(90%)兩組顯著優于降脂紅曲粗粉組(57.9%),P<0.05;降脂紅曲微粉1/2劑量組與降脂紅曲微粉組(85%)降脂總有效率無顯著差異。降脂紅曲微粉組及微粉1/2劑量組的降脂總有效率及顯效率與血脂康組無顯著差異,但二者臨床癥狀顯效率及乏力、健忘等癥狀的改善顯著優于血脂康和降脂紅曲粗粉組。4個組均能顯著降低患者的血清TCLp(a)、OX-LDLMDA水平,降低LDL-C/ HDL-C比值、ApoB100/ApoA1比值和ET/NO比值,都能顯著升高ApoA1NOSOD水平;降脂紅曲微粉1/2劑量組還顯著降低TG、升高CGRP,其它3組未見顯著改變;降脂紅曲微粉1/2劑量組與血脂康組還顯著降低ET/CGRP比值,其它兩組未見顯著改變;降脂紅曲微粉組、微粉1/2劑量組與血脂康組還顯著降低ET;降脂紅曲微粉1/2劑量組、粗粉組與血脂康組還能顯著降低LDL-C。降脂紅曲各組均未見毒性,未見明顯不良反應。

結論與提示

降脂紅曲具有肯定的降脂療效,明顯緩解臨床癥狀,使用安全,具有抗氧化,保護血管內皮,改善患者內皮相關分泌功能和內皮依賴性舒張功能等作用;降脂紅曲微粉劑量較粗粉減半的情況下,仍可達到相似甚至于某些指標更明顯的作用,值得臨床推廣和應用。

本研究率先對降脂紅曲臨床療效與血管內皮保護作用、抗氧化作用進行全面、系統研究;首次對單味微粉中藥的臨床療效和安全性進行設計嚴謹、指標先進的對比研究;通過規范的評價標準和多方面先進指標,客觀評價降脂紅曲微粉的療效、適宜劑量、臨床等效性與安全性,為降脂紅曲這種中藥他汀的臨床應用和開發提供科學依據,為微粉中藥臨床應用劑量或劑量折算提供了例證,也為微粉中藥臨床推廣應用提供了有說服力的重要研究資料,為微粉中藥臨床療效、劑量與安全性的對比研究提供了可行的研究模式,將有助于加快其臨床推廣應用。此外,本研究采用了多項較先進的觀測指標,全面系統分析了降脂紅曲在調脂、保護血管內皮和抗氧化等方面的作用與可能的機理,尤其是肱動脈內皮依賴性舒張功能的檢測,具有無創、方便、準確等特點,既往中醫藥研究中甚少應用。本研究率先將血管內皮分泌功能與內皮依賴性舒張功能相結合全面研究調脂中藥對血管內皮的保護作用,有助于更全面地探討調脂中藥的療效機理。

(參加研究工作的還有山東中醫藥大學及其附院鄭廣娟、殷鏡海、蔚青、王顯剛等;濟南軍區總醫院牛愛軍、吳曉晴等;濟南倍力粉技術工程有限公司韓寶剛、盧寧等;濟南煉油廠醫院王大智等


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